Cuestión de dosis

En general se cree que tenemos dos copias de cada gen (una del padre, otra de la madre) en cada una de nuestras células. Sin embargo se ha visto que hay regiones del ADN que están repetidas y el nº de repeticiones varía entre individuos, incluso entre hermanos gemelos, es decir que no siempre el número de repeticiones viene heredado de nuestros padres y en algunos casos aparecen "de novo" con cada individuo. Estas repeticiones (CNV, copy number variation) pueden ser debidas a un error en la replicación  (la copia) del ADN, aunque existen otras causas.

Las CNVs tienen un efecto significativo si se dan en una región del ADN que contenga genes. Si alteran el numero de copias de un gen, alterarán el papel de ese gen en la célula. El número de repeticiones de un gen puede tener un papel relevante tanto en la respuesta a fármacos como en el origen mismo de una enfermedad.

La dosis de un fármaco se calcula a partir de la cantidad de principio activo, la vida media que tendrá en el cuerpo, el peso y edad del paciente, etc. El gen gstm1 codifica una proteína implicada en el metabolismo de fármacos, su degradación y detoxificación. Si hacemos una estimación de la dosis del medicamento pensando que tendrá una vida media t y resulta que el paciente presenta más copias del gen gstm1 de lo normal, es posible que el fármaco se degrade más rápido y sea menos efectivo. Si la variación es a la baja, el fármaco puede llegar a resultar tóxico para el paciente.

Puede pasar que este desajuste en el número de copias sea la causa de la enfermedad. La falta de una proteína necesaria para degradar purinas, por ejemplo, dará como resultado un exceso de ácido úrico, se acumulará en las articulaciones y provocará gota. Si fuera así, por mucho que secuenciáramos (leyéramos letra a letra) el gen en busca de mutaciones, no encontraríamos, ya que la secuencia es la correcta y lo que falla es el número de copias del gen.

Como en el caso de las metilaciones, a veces no basta con buscar cambios de A por T, o de C por A o G. Son necesarios otros puntos de vista y técnicas para detectar estas variaciones. En la mayoría de cambios de CNVs y cambios de nucleótidos (A por C, por ej.) conocidos como SNPs, el resultado es benigno. De hecho, cada uno de nosotros tiene una colección de SNPs y CNVs que nos hacen únicos. Sólo a veces, por la posición en la que caen, provocan enfermedades. Incluirlas en los tests de detección de alteraciones ayuda a esclarecer el origen de la enfermedad y el tratamiento más idóneo. Filtrándose va, medicina personalizada.

Cuestión de dosis, por Casandra